Nature：揭示人类LINE-1 ORF2蛋白的结构、功能和适应性

在一项新的研究中，一个国际研究团队阐明了人类首次发布了人类基因组中的一种称为LINE-1的病毒样元件的高分辨率图像和结构细节。他们将LINE-1描述为“一种古老的寄生基因序列”，是人类 DNA 中最常见的部分之一。这一发现可能会为自身免疫性疾病、癌症和神经变性带来全新的治疗方法。相关研究结果于2023年12月14日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Structures, functions, and adaptations of the human LINE-1 ORF2 protein”。

像LINE-1这样的逆转录因子可以充当“跳跃基因”，通过复制粘贴机制写入了人类黑暗基因组（dark genome）的很大一部分，其中黑暗基因组通常指的是重复序列、增强子、调控序列和非编码RNA等不翻译的序列。人类基因组中的 50 万个 LINE-1 元件绝大多数都已损坏，只有约 100 个 LINE-1 元件有可能在人类的体细胞中发挥活性。

健康细胞中的LINE-1通常处于休眠状态，但在疾病中，LINE-1会挣脱束缚并制造蛋白，包括一种名为LINE-1 ORF2（L1 ORF2p）的蛋白，该蛋白试图将导致突变的新LINE-1拷贝添加回人类的DNA中。LINE-1元件活性的增加似乎是自身免疫、癌症和其他疾病的常见驱动因素。

LINE-1 ORF2p具有逆转录酶的功能。这些作者表示，对LINE-1以及LINE-1 RNA和L1 ORF2p的详细了解，可能有助于发现或构建能与这些分子中的一个或多个结合并阻止它们对身体造成损害的药物。它还可能带来有关人类和其他生物的基本发现。

论文共同作者、罗格斯大学高级生物技术与医学中心副研究员Francesc Xavier Ruiz说，“分子生物学的中心法则认为，遗传信息总是从DNA流向RNA，再流向蛋白。直到 20 世纪 70 年代，人们才发现了逆转录酶---像 L1 ORF2p 这样的蛋白，它们能将 RNA 转化为 DNA，并将DNA插入到基因组中---而且它们对 HIV 等逆转录病毒至关重要。”

Ruiz补充说，“事实证明，Eddy Arnold实验室发现的HIV逆转录酶结构是设计新型药物对抗这种致命病毒的关键转折点，而如今，关于L1 ORF2p逆转录酶及其在我们细胞中如何发挥作用的知识也可以成为对抗癌症、自身免疫性疾病或衰老的类似转折点。”

LINE-1是人类DNA中最常见的序列元件之一。一个典型的人的基因组中包含 50 多万个这种病毒样DNA 拷贝。因此，它是人类“黑暗基因组”的主要组成部分。

Arnold在过去四年中帮助指导了结构测定工作，他和Ruiz对这项新研究的设计以及与L1 ORF2p的结构、功能和进化有关的结果的解释做出了贡献。

Arnold实验室研究逆转录酶---将RNA转化为DNA并试图将所产生的DNA插入宿主基因组的蛋白---已有35年之久。他的实验室对HIV逆转录酶结构和功能的发现，为发现治疗HIV感染的新药物提供了指导。Arnold说，他还相信，L1 ORF2p的结构图绘制可能会被证明对生物学和医学都至关重要。

图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06947-z。

Arnold说，“正如这篇论文所述，这些分析揭示了编写近一半人类基因组的分子机器的复杂运作。健康的身体有抑制这些基因的机制，但在癌症等疾病状态下，这些机制就无法正常工作。通过这个了不起的团队的努力，我们如今详细了解了LINE-1 ORF2p是如何发挥作用的，哪些现有药物起作用或不起作用，以及为什么起作用。我们还在了解这些序列元件的进化以及与病毒的关系方面取得了重大进展。所有这一切都离不开高度协作的多学科团队。”

哈佛医学院的Martin Taylor说，“我们能够取得这些进展的一个关键原因是，我们拥有一支才华横溢的团队，他们对可移动元件和病毒的结构生物学和生物化学都有深入的了解。我们建立在Arnold实验室和同事们几十年来对逆转录酶的研究奠定的基础上。”

Ruiz说，这些分子“对我们的影响远远超出了疾病。比如，科学家们发现，在编码原始人类尾巴的基因中间插入这些‘垃圾'DNA’，可能解释了为什么我们不再有尾巴”。Arnold补充说，“的确，黑暗基因组的生物功能在很大程度上仍不为人所知，但很明显，那里的活动可以塑造我们是什么样的人。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Eric T. Baldwin et al. Structures, functions, and adaptations of the human LINE-1 ORF2 protein. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06947-z.

New understanding of ancient genetic parasite may spur medical breakthroughs
https://phys.org/news/2023-12-ancient-genetic-parasite-spur-medical.html